AINEs

• Os anti-inflamatórios não esteróides são um grupo de fármacos com capacidade de controlar inflamação, promover analgesia e combater a hipertermia (febre). Alguns são de venda livre, nomeadamente, aspirina (ácido acetilsalicílico), Ibuprofeno e Naproxeno.
• Os AINEs induzem processos erosivos ou ulcerativos gastroduodenais através de dois mecanismos:

Irritação tópica da mucosa

• Formas não ionizadas dos AINEs penetram nas células endoteliais de superfície, e uma vez no seu interior, onde existe um meio neutro, são transformadas em formas ionizadas, que já não podem ser expulsas. À medida que o fármaco se acumula nas células origina um movimento osmótico de água para o seu interior, que pode culminar na lise celular.
• Capacidade de acoplamento da fosforilação oxidativa celular, induzindo deplecção do ATP e distúrbios no funcionamento das células.
• Diminuição da hidrofobicidade do muco que reveste o epitélio de superfície, ao ligarem-se a fosfolípidos activos da superfície, existentes na gutícula gelatinosa do muco.

Supressão da síntese de prostaglandinas

Como ocorre a síntese de prostaglandinas?

• As prostaglandinas enquanto importantes reguladores da dor, inflamação, agregação plaquetária, contracções uterinas e secreção de mucinas que protegem a mucosa gastroduodenal de ácidos e enzimas proteolíticas, são produtos originados a partir do ácido araquidónico, o qual é obtido da dieta ou é derivado do ácido linoléico. Uma vez nas células, este ácido encontra-se esterificado aos fosfolípidos de membrana.
• As prostaglandinas têm a sua síntese desencadeada por estímulos que podem ser de origem fisiológica, farmacológica ou patológica. Tais estímulos activam receptores da membrana acoplados à proteína G. G-Protein Signaling.flv (2,6 MB)
• Seguidamente, por acção directa deste estímulo activa-se a fosfolipase A₂, a qual vai hidrolisar a ligação éster dos fosfolípidos da membrana e catalisar a libertação do ácido araquidónico.
• O ácido araquidónico é metabolizado por um sistemas de enzimas, as ciclooxigenases, que catalisam a formação de prostaglandinas. 
•  A enzima COX ou prostaglandina H₂ sintase, uma enzima bifuncional, numa primeira reacção converte o ácido araquidónico em prostaglandina G₂ (PGG₂) por dioxigenação, através da sua actividade de ciclooxigenase. Posteriormente, com a sua actividade de peroxidase, catalisa a peroxidação da PGG₂ a prostaglandina H₂ (PGH₂).
• A PGH₂ será responsável pela formação de importantes mediadores biológicos chamados prostanóides: prostaciclina (PGI₂), tromboxanos (TXA₂), prostaglandina E (PGE₂), prostoglandina F (PGF_2α) e prostoglandina D (PGD₂).
• A PGI₂, formada a partir da PGH₂ pela prostaciclina sintetase, está associada à protecção da mucosa gastroduodenal, aumento de secreção de muco protector e cicatrização de feridas e úlceras.

Como ocorre a inibição da síntese de prostaglandinas?

• Os AINEs inibem a actividade de ciclooxigenase da enzima prostroglandina H₂ sintase, que adiciona duas moléculas oxigénio para iniciar a síntese de prostaglandinas.

• A aspirina, por exemplo, e uma vez sendo um AINE muito utilizado, tem capacidade de inibir a produção de prostoglandinas através de dois modos de inibição de ciclooxigenases (COX):

1. Rápida ligação reversível do inibidor (I) ao local da ciclooxigenase na enzima (E) para formar um complexo EI (enzima-inibidor).
2. Lenta conversão do complexo EI num complexo EI' com maior afinidade.

• Os complexos EI e EI’ não conseguem vincular o ácido gordo e, portanto, não podem catalisar a reacção da ciclooxigenase. Para a aspirina, a conversão de EI em EI’ é acompanhada pela modificação covalente das proteínas, tornando a transição irreversível. A formação do complexo EI’ produz uma inibição da ciclooxigenase mais poderosa porque o inibidor não é facilmente deslocado pelo substrato e porque a inibição persiste mesmo quando o inibidor livre é removido.